L'inizio della seconda stagione prende il via con il rapimento di Walter White (Bryan Cranston) e Jesse Pinkman (Aaron Paul) dal loro nuovo distributore di droga Tuco dopo che la DEA ha fatto irruzione nell'operazione di Albuquerque di Tuco.
Il signore della droga li trascina a casa di suo zio Hector Salamanca, un ex boss della criminalità che ha avuto un ictus e ora è costretto su una sedia a rotelle. Walt e Jesse scoprono che Tuco ha intenzione di trasferirli in Messico per continuare la loro attività, ma i due riescono a fuggire prima che i piani vadano avanti.
Tuco, d'altra parte, non è così fortunato e viene abbattuto da Hank Schrader (Dean Norris) dopo un intenso confronto tra il signore della droga e l'agente della DEA.
Walt torna a casa dopo essere scomparso per diversi giorni e Skyler (Anna Gunn) inizia a sospettare del suo strano comportamento.
Jesse prende le sue ricchezze e affitta un nuovo appartamento con i soldi della droga. Diventa sentimentalmente coinvolto con la figlia del padrone di casa Jane (Krysten Ritter), un eroinomane in via di guarigione.
Quando la rapida espansione degli affari di Walt e Jesse causa problemi di distribuzione e scontri con la legge, Walt assume l'avvocato penalista Saul Goodman (Bob Odenkirk) per ripulire il casino e proteggere la loro attività.
Tornato sul fronte della lotta al crimine, Hank viene ricompensato per aver ucciso Tuco e viene inviato a El Paso, in Texas, per una promozione. Quello che non lascia intendere, però, è che i ricordi della precedente sparatoria lo mandano in crisi di panico. Dopo aver assistito alla brutalità della scena del crimine a El Paso, compresa la decapitazione di un criminale e l'attentato pianificato della squadra della DEA, viene rimandato a casa ad Albuquerque.
Gretchen, un'ex amica di Walt, scopre che il chimico ha mentito alla sua famiglia dicendo che lei lo aiutava a pagare le sue spese mediche. Di fronte a Walt che lei e suo marito Eliot lo hanno truffato in un'impresa commerciale avviata anni prima, tace sui soldi per proteggere la famiglia di Walt.
Preoccupata anche per la stabilità finanziaria della famiglia, una Skyler molto incinta torna a lavorare per il suo ex capo Ted Beneke (Christopher Cousins) e inizia a fare affidamento su di lui per il supporto emotivo mentre la doppia vita di Walt mette a dura prova il loro matrimonio.
Mentre il cancro di Walt scompare e l'ultimo dei suoi prodotti viene venduto nelle mani di drogati in attesa, trova presto la normalità noiosa. Jesse, d'altra parte, continua a vendere fino a quando uno dei suoi distributori e amici viene ucciso da un giro di droga concorrente. Sconvolto, si precipita in una frenesia indotta dalla droga e porta Jane fuori dalla sobrietà e giù con lui.
Si sparge la voce della sparatoria e i distributori della coppia iniziano a fare marcia indietro per proteggersi. Incerti su cosa fare, Walt e Jesse si rivolgono a Saul e ai suoi inquietanti legami con i criminali per farli allearsi con il proprietario di un ristorante fast food Gus Fring (Giancarlo Esposito). Discreto ma di incredibile successo, Gus porta le due enormi espansioni e un bel aumento di stipendio. Ma in un test per vedere se erano davvero all'altezza del lavoro, Walt viene mandato a una consegna impossibile di un'ora da solo dopo aver trovato Jesse inabile a causa di un'iniezione di eroina.
Non solo questo crea un divario di sfiducia tra Walt e Jesse, ma l'assenza di Walt dalla moglie che dà alla luce la loro figlia appena nata causa anche problemi a casa. Dopo una ricaduta, Walt e Jesse decidono di interrompere la loro collaborazione.
Walt finisce in un bar per affogare i suoi dolori e per coincidenza incontra Donald, il padre di Jane. Dopo una chiacchierata sull'aiutare i loro cari in difficoltà difficili, Walt torna nell'appartamento di Jesse per trovare lui e Jane in un altro stato di eccitazione a causa di un'iniezione di eroina. Un tentativo fallito di svegliare Jesse lascia Walt nella stanza quando Jane viene spinta sulla schiena e inizia a soffocare con il suo stesso vomito. Walt esita a spostarla al suo fianco, ma poi la lascia asfissiare prima di andarsene.
Jesse cade in depressione quando trova il cadavere di Jane la mattina dopo e crede di essere responsabile della sua morte. Walt porta Jesse in riabilitazione, mentre Gus inizia a svelare la verità che Walt ha il cancro e che suo cognato è Hank l'agente della DEA.
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Una Skyler sempre più sospettosa svela anche informazioni sulla doppia vita di Walt, che la vede lasciare il marito per paura e rabbia. Dopo aver lasciato la loro casa condivisa ad Albuquerque, Walt assiste a un'esplosione nel cielo. Apprendiamo che l'uomo che Walt ha incontrato giorni prima, Donald, è un controllore del traffico aereo e, angosciato dopo la morte di sua figlia Jane, guida accidentalmente due aerei sulla rotta dell'altro.